Se han empleado diversos términos, por ejemplo mononucleosis infecciosa, infección crónica por virus de Epstein-Barr y síndrome de disfunción inmunitaria, para aludir a un síndrome de fatigabilidad fácil asociado con síntomas somáticos leves o debilitantes. Este síndrome fue descrito de un modo formal por los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) en 1988 como un síndrome de fatiga crónica debido a que el síntoma principal y constante es un profundo cansancio, que se puede acompañar de otros síntomas físicos y de un deterioro funcional prolongado.
Esta afección no es una enfermedad nueva ni el resultado del reconocimiento actual de enfermedades clínicas que antes pasaban desapercibidas y tampoco se debe a un microorganismo concreto, aunque en el diagnóstico diferencial se incluyen muchos procesos infecciosos y no infecciosos.
No se trata de una enfermedad única con anomalías fisiológicas o anatomopatológicas constantes, sino que es una vivencia subjetiva de síntomas, que engloba diversos trastornos clínicos de causa somática, psicológica o mixta.
Los conocimientos que se tienen en este momento sobre la enfermedad derivan en gran medida de los estudios realizados en adultos y adolescentes, y existen muy pocos datos acerca del síndrome de fatiga crónica en niños pequeños.