Si un músculo esquelético o un grupo de músculos esqueléticos se estimulan de manera continua por un período largo de tiempo, la fuerza de contracción se hace cada vez más débil hasta que llega un punto en donde el músculo ya no responde.
La capacidad de un músculo para mantener su fuerza de contracción o tensión se denomina fatiga muscular, la cual está relacionada con la capacidad del músculo para producir suficiente energía para satisfacer sus necesidades. Aunque su mecanismo exacto no se conoce por completo, puede estar relacionado con el oxígeno insuficiente, el consumo de glucógeno, y la producción de ácido láctico, lo cual hace que el tejido muscular sea más ácido. Mientras más ácidas sean las condiciones se desencadenan procesos enzimáticos que incluyen la producción de ATP y el proceso de contracción muscular.
En condiciones de bajas concentraciones de oxígeno, el músculo desarrolla un metabolismo anaerobio, el cual es menos efectivo en términos de energía que el metabolismo aeróbico. Además se produce una excesiva cantidad de ácido láctico derivado del metabolismo anaerobio, lo cual transforma al ciclo en un círculo cerrado.