A la vista de lo que se conoce actualmente sobre la función del núcleo, es posible explicar parte de su estructura. Al microscopio óptico, el gran nucleolo esferoidal es la estructura mas patente del núcleo de una célula no mitotica. Fue estudiada con detenimiento por los primeros citología de tal modo que en una revisión aparecida en 1898 ya pudieron citar unas 700 referencias. En la década de 1940, los citologos habían demostrado que el nucleolo contiene elevadas concentraciones de ARN y de proteínas; pero su funcion principal en la sintesis del ARN ribosomico y en el ensamblaje de los ribosomas no fue descubierta hasta los años 60.
Al microscopio electrónico se pueden observar algunos de los detalles de la organización nucleolar. A diferencia de los organulos citoplasmaticos, el nucleolo carece de membrana que lo delimite; en vez de ello, parece estar constituido por la unión especifica que forman entre si, como una gran malla y de una manera aun desconocida, los precursores ribosomicos aun no terminados.
En una electromicrografia representativa en el núcleo se pueden distinguir tres regiones parcialmente diferenciadas: un componente dèbilmente contrastado, el centro fibrilar; un componente fibrilar denso, que contiene molèculas de ARN en proceso de transcripciòn; un componente granular, el cual contiene precursores de las particulas ribosomales maduras.